征战乳腺癌：ADC疗效如何？怎么选择？

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作者｜Maskey

乳腺癌是中国女性最常见的癌症。乳腺癌有四种主要亚型——管腔 A、管腔 B、三阴性和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性。女性患乳腺癌的风险因年龄增长、肥胖、乳腺组织致密、更年期激素治疗、高骨密度和高雌激素水平等因素而增加。乳腺癌常用的治疗方法有手术切除、化疗和放射治疗。

抗体药物偶联物（ADC）是一种靶向药物，旨在向癌细胞输送有毒的抗癌药物。ADC 由抗原特异性单克隆抗体、接头和细胞毒性有效载荷组成。 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki、ado-Trastuzumab emtansine 和 sacituzumab govitecan-hziy是美国食品和药物管理局(FDA) 批准用于治疗乳腺癌的三种 ADC。

下面小编将逐个分析该三款ADC在HER2 阳性、HER2 低表达、HER2阴性乳腺癌的应用情况。

  01  

用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 ADC

大约15%至20%的乳腺癌患者HER2水平较高，而这些患者的生存率很低。HER2 会导致癌细胞快速生长，并增加患者死亡和复发的风险。HER2阳性乳腺癌的一线疗法为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物[1]。

1.1 ado-Trastuzumab emtansine（T-DM1；Kadcyla®）®

FDA 已批准T-DM1 用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。 在T-DM1中，单克隆抗体是曲妥珠单抗，其靶向并结合乳腺癌细胞上的HER2，细胞毒性有效载荷是抑制微管蛋白聚合的emtansine。

在全球 EMILIA 临床试验中，495 名 HER2 阳性乳腺癌患者被随机给予T-DM1，496 名患者被随机给予拉帕替尼+卡培他滨 [2]。中位无进展生存期分别为 9.6 个月和 6.4 个月，中位总生存期分别为 30.9 个月和 25.1 个月。T-DM1 引起患者一些副作用，如恶心、疲劳、腹泻、肝酶升高和血小板减少。

图注：接受T-DM1、拉帕替尼+卡培他滨治疗的患者无进展生存期的Kaplan-Meier估计

图注：接受T-DM1、拉帕替尼+卡培他滨治疗的患者总生存期的Kaplan-Meier估计

1.2  fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd；DS-8201；ENHERTU®)®

在一项随机 3 期试验中，HER2 阳性转移性乳腺癌患者接受T-DXd或医生选择的治疗（卡培他滨+曲妥珠单抗或卡培他滨+拉帕替尼）[3]。接受T-DXd治疗的患者的中位无进展生存期为17.8 个月，接受医生选择治疗的患者的中位无进展生存期为6.9 个月。接受T-DXd的患者常见的副作用是脱发、恶心、疲劳和呕吐。

T-DXd也已被 FDA 批准用于接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗后仍有残留浸润性疾病的早期乳腺癌患者。该批准基于 3 期 KATHERINE 临床试验的结果。 在这项试验中，743 名 HER2 阳性早期乳腺癌患者接受了T-DXd 治疗，另外 743 名患者接受了曲妥珠单抗治疗 [4]。接受T-DXd治疗的 91 名患者和接受曲妥珠单抗治疗的 165 名患者出现了侵袭性疾病。据估计，接受T-DXd治疗的患者中有 88.3% 的患者和接受曲妥珠单抗治疗的患者中有 77.0% 在 3 年内不会出现侵袭性疾病。

图注：接受T-DXd 和曲妥珠单抗治疗的患者的无侵袭性疾病生存期的 Kaplan-Meier 估计

T-DXd还可用作 HER2 阳性乳腺癌的二线治疗。 在 T-DXd中，抗 HER2 单克隆抗体是 Trastuzumab，细胞毒性有效载荷是 deruxtecan，它是一种拓扑异构酶 I 抑制剂。与T-DM1相比，它可显着降低 HER2 阳性乳腺癌进展的风险。在 3 期 DESTINY-Breast03 试验中，261 名患者接受了T-DXd治疗，263 名患者接受了T-DM1治疗[5]。12 个月时，75.2% 接受T-DXd 治疗的患者没有出现疾病进展。相比之下，接受T-DM1 治疗的患者中，只有 33.9% 的患者没有出现疾病进展。接受T-DXd 和T-DM1治疗的患者的中位无进展生存期分别为 28.8 个月和 6.8 个月。

图注：接受T-DXd和T-DM1 治疗的患者无进展生存期的Kaplan-Meier估计

  02  

用于治疗 HER2 低表达乳腺癌的 ADC

fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd；DS-8201；ENHERTU®)®®

HER2 低表达是乳腺癌的一种亚型，其中癌细胞表面 HER2 水平较低。根据 DESTINY-Breast04 试验的结果，T-DXd 获得 FDA 批准用于治疗 HER2 低表达乳腺癌。 在这项试验中，373 名乳腺癌患者被随机给予T-DXd，184 名患者被随机给予医生选择的治疗（卡培他滨、紫杉醇、吉西他滨、艾日布林或白蛋白结合型紫杉醇）[6]。接受T-DXd治疗的 373 名患者和接受医生选择治疗的 184 名患者均为激素受体阳性。激素受体阳性乳腺癌意味着癌细胞具有雌激素或孕激素受体并利用这些激素进行生长。

在激素受体阳性患者中，接受T-DXd 治疗的患者的中位无进展生存期为 10.1 个月，而接受医生选择治疗的患者的中位无进展生存期为 5.4 个月。在整个患者群体中，接受T-DXd治疗的患者的中位无进展生存期为 9.9 个月，而接受医生选择治疗的患者的中位无进展生存期为 5.1 个月。与医生选择的激素受体阳性和激素受体阴性癌症治疗相比，该药物成功地将死亡或疾病进展的风险降低了 50%。

图注：激素受体阳性患者和整个患者群体的的无进展生存期的 Kaplan-Meier 分析

在激素受体阳性的患者中，接受T-DXd 治疗的患者中位总生存期为 23.9 个月，而接受医生选择治疗的患者中位总生存期为 17.5 个月。在整个患者群体中，接受T-DXd和医生选择治疗的患者的中位总生存期分别为 23.4 个月和 16.8 个月。T-DXd显著改善了乳腺癌患者的总生存期，无论其是否为激素受体阳性。

T-DXd会引起恶心、中性粒细胞减少、贫血、脱发和疲劳等副作用，但这些副作用在接受化疗的患者中更为常见。T-DXd的严重且危及生命的副作用是间质性肺疾病，可能导致治疗停止。

图注:激素受体阳性患者和整个患者群体的总体生存率的 Kaplan-Meier 分析

  03  

用于治疗 HER2 阴性乳腺癌的 

ADC（转战Trop2）

3.1 sacituzumab govitecan-hziy （Trodelvy®）®

Sacituzumab govitecan （Trodelvy®）是 FDA 批准的靶向滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 的ADC。该 ADC 的细胞毒性有效载荷是 SN-38，它是伊立替康的拓扑异构酶 I 抑制剂的代谢产物。可用于先前接受过内分泌治疗和其他全身治疗的转移性 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者。

在全球 III 期 TROPiCS-02 临床试验中，既往接受过 CDK4/6 抑制剂、紫杉烷和内分泌治疗的 HR+/HER2– 乳腺癌患者被随机给予 sacituzumab govitecan 和医生选择的治疗方案（吉西他滨、艾日布林、卡培他滨、 或长春瑞滨）[7]。接受 sacituzumab govitecan 和医生选择治疗的患者的中位无进展生存期分别为 5.5 个月和 4.0 个月。同样，接受 sacituzumab govitecan 和医生选择治疗的患者的中位总生存期分别为 13.9 个月和 12.3 个月。接受 sacituzumab govitecan 相对于医生选择的治疗方案的临床益处具有统计学意义。sacituzumab govitecan 的常见副作用是腹泻和中性粒细胞减少症。

Sacituzumab govitecan 已获得 FDA 批准用于已接受过两种或两种以上治疗的三阴性乳腺癌患者。 三阴性乳腺癌是一种侵袭性乳腺癌亚型，不表达 HER2、孕激素受体和雌激素受体。患有 BRCA1 突变且年龄小于 40 岁的女性患三阴性乳腺癌的几率很高。在 3 期试验中，235 名三阴性乳腺癌患者接受了 Sacituzumab govitecan治疗，另外 233 名患者接受了医生选择的化疗[8]。使用 Sacituzumab govitecan 治疗的患者的无进展生存期为 5.6 个月，接受化疗的患者的无进展生存期为 1.7 个月。Sacituzumab govitecan 可显着提高治疗选择有限的三阴性乳腺癌患者的生存率。

图注：无脑转移的三阴性乳腺癌患者的无进展生存期

3.2 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）®

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）由抗 TROP2 单克隆抗体、可切割接头和拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷组成。

2023年7月3日，阿斯利康和第一三共联合宣布，Dato-DXd（datopotamab deruxtecan，DS-1062）用于既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的III期TROPION-lung 01研究达到无进展生存期（PFS）主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）的数据尚未成熟，这是Dato-DXd的首个III期临床结果。

除了非小细胞肺癌，Dato-DXd在三阴性乳腺癌中也显示出有潜力的疗效， 2022年12月10日，阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共（Daiichi Sankyo）联合宣布datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在经大量前期治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者身上的最新试验结果。数据显示，Dato-DXd达成32%客观缓解率（ORR）。此外，在Dato-DXd与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Imfinzi）组合方案作为一线疗法治疗转移性TNBC患者的试验中，组合疗法达成亮眼73.6%的ORR。

图注：Dato-DXd在转移性TNBC患者中进行的TROPION-PanTumor01试验结果摘要

晚期乳腺癌患者的治疗选择有限。ADC 已成为一种强大的治疗方法，可以提高患者的生存率和生活质量。ADC 在治疗转移性乳腺癌方面显示出良好的疗效，我们期待ADC在更多难治性实体瘤中取得新的突破。

 主要参考文献 

[1] Narayan, P., Osgood, C. L., Singh, H., Chiu, H. J., Ricks, T. K., Chiu Yuen Chow, E., Qiu, J., Song, P., Yu, J., Namuswe, F., Guiterrez-Lugo, M., Hou, S., Pierce, W. F., Goldberg, K. B., Tang, S., Amiri-Kordestani, L., Theoret, M. R., Pazdur, R., & Beaver, J. A. (2021). FDA Approval Summary: Fam-Trastuzumab Deruxtecan-Nxki for the Treatment of Unresectable or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 27(16), 4478–4485. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4557

[2] Von Minckwitz, G., Huang, C. S., Mano, M. S., Loibl, S., Mamounas, E. P., Untch, M., ... & Geyer Jr, C. E. (2019). Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 380(7), 617-628.

[3] André, F., Hee Park, Y., Kim, S. B., Takano, T., Im, S. A., Borges, G., Lima, J. P., Aksoy, S., Gavila Gregori, J., De Laurentiis, M., Bianchini, G., Roylance, R., Miyoshi, Y., Armstrong, A., Sinha, R., Ruiz Borrego, M., Lim, E., Ettl, J., Yerushalmi, R., Zagouri, F., … Krop, I. (2023). Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet (London, England), 401(10390), 1773–1785.

[4] Von Minckwitz, G., Huang, C. S., Mano, M. S., Loibl, S., Mamounas, E. P., Untch, M., ... & Geyer Jr, C. E. (2019). Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 380(7), 617-628.

[5] Hurvitz, S. A., Hegg, R., Chung, W. P., Im, S. A., Jacot, W., Ganju, V., ... & Cortés, J. (2023). Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial.The Lancet, 401(10371), 105-117.

[6] Modi, S., Jacot, W., Yamashita, T., Sohn, J., Vidal, M., Tokunaga, E., ... & Cameron, D. A. (2022). Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer.New England Journal of Medicine, 387(1), 9-20.

[7] Rugo, H. S., Bardia, A., Marmé, F., Cortes, J., Schmid, P., Loirat, D., ... & Tolaney, S. M. (2022). Primary results from TROPiCS-02: a randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer.

[8] Bardia, A., Hurvitz, S. A., Tolaney, S. M., Loirat, D., Punie, K., Oliveira, M., ... & Rugo, H. S. (2021). Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.New England Journal of Medicine, 384(16), 1529-1541.

[9] Krop, I., Juric, D., Shimizu, T., Tolcher, A., Spira, A., Mukohara, T., ... & Bardia, A. (2022). Abstract GS1-05: Datopotamab deruxtecan in advanced/metastatic HER2-breast cancer: Results from the phase 1 TROPION-PanTumor01 study.Cancer Research, 82(4_Supplement), GS1-05.

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